??? 日前，國家食品藥品監督管理總局發布公告，發布《中國上市藥品目錄集》，收錄具有安全性、有效性和質量可控性的藥品，并確定參比制劑和標準制劑。這是我國首次發布上市藥品目錄集，第一批被收錄進入目錄集的藥品有131個品種，203個品規。
中辦、國辦《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》要求建立上市藥品目錄集。新批準上市或通過仿制藥質量和療效一致性評價的藥品，載入中國上市藥品目錄集，注明創新藥、改良型新藥及與原研藥品質量和療效一致的仿制藥等屬性，以及有效成份、劑型、規格、上市許可持有人、取得的專利權、試驗數據保護期等信息。
根據這一要求，總局借鑒國際經驗，聽取行業專家意見，組織制定了我國上市藥品目錄集及其網絡版。經過多次討論、反復修改后形成了《中國上市藥品目錄集》（征求意見稿）向社會公開征求意見，并最終形成《中國上市藥品目錄集》。
《中國上市藥品目錄集》收錄藥品的范圍包括：基于完整規范的安全性和有效性的研究數據獲得批準的創新藥、改良型新藥及進口原研藥品；按化學藥品新注冊分類批準的仿制藥；通過質量和療效一致性評價的藥品；經總局評估確定具有安全性有效性的其他藥品。對符合收錄范圍的藥品，總局經評估認定后納入此目錄集。
《中國上市藥品目錄集》包括前言、使用指南、藥品目錄、附錄和索引五個部分。藥品目錄具體列出納入目錄集的品種及其它信息，包括藥品的活性成分（中英文）、藥品名稱（中英文）、商品名（中英文）、劑型、給藥途徑、規格、參比制劑、標準制劑、治療等效性評價代碼、解剖學治療學及化學分類系統代碼（ATC代碼）、藥品批準文號/藥品注冊證號、上市許可持有人、生產廠商、批準日期、上市銷售狀態、收錄類別等。
據總局有關人士介紹，此次發布的《中國上市藥品目錄集》收錄了符合要求的國內創新原研產品，已確定為參比制劑且核實了專利信息的進口藥品。第一批收錄的藥品包括按照原注冊分類批準的1.1類國產創新藥（9個品種，11個品規）、總局已發布仿制藥參比制劑目錄中的進口原研藥品（98個品種，156個品規）、按照新注冊分類批準的藥品（10個品種，18個品規）和首批通過質量和療效一致性評價的藥品（13個品種，17個品規）等。
據介紹，為明確人體生物等效性試驗的對照藥品，《中國上市藥品目錄集》引入了標準制劑（RS）概念。標準制劑是指在我國批準上市，用于人體生物等效性研究的對照藥品。通常最大規格的參比制劑被確定為標準制劑，如果最大規格在健康受試者中存在不良反應風險或其他原因，可指定其他規格的參比制劑為標準制劑。為保證標準制劑的可獲得性，必要時（存在參比制劑因非安全性有效性原因停止銷售或標準制劑供應不足等問題時）總局將指定新的標準制劑。
為幫助使用者快速了解收錄的藥品是否與標準制劑具有治療等效（兼具藥學等效和生物等效的藥品治療等效），參照國際經驗，《中國上市藥品目錄集》設定了治療等效性評價代碼（TE代碼），標示為A類，醫生和患者在臨床上可以用仿制藥替代原研藥。
據了解，為加強目錄集制定工作與品種檔案建立，以及審評、核查、檢驗信息公開工作的銜接，最大限度地節約社會資源，方便使用者查詢，《中國上市藥品目錄集》以網絡版（含專利信息數據庫、數據保護信息庫、市場獨占期數據庫和審評審批/核查/檢驗報告數據庫）形式發布并實時更新，每年年末發布年度電子版以便公眾下載查詢。
疫苗萌芽期：
天花是一種烈性傳染病，一旦與患者接觸，幾乎都被傳染，且死亡率極高，但兩種人對天花有抵抗力：一是從天花中康復的人，二是護理過天花病人的人。我們祖先在這種現象的啟發下，開創了用人痘接種預防天花的方法。該法是將沾有疤漿患者的衣服給正常兒童穿戴，或將天花愈合后的局部癡皮研磨成細粉，經鼻使正常兒童吸入。由于接種人痘具有一定的危險性(1%左右的感染率)，所以此法未能廣泛應用，但其發明對啟發人類尋求預防天花的方法具有重要的意義。
18世紀后葉，英國鄉村醫生愛德華--琴納(Edward Jenner)(圖1)曾接診一位發熱、背痛和嘔吐的擠奶女工，他意識到接種牛痘可以預防天花。為了證實這一設想，他于1796年5月14日從一名正患牛痘的擠奶女工薩拉萊默(Sarah Nelmes)身上的膿疤里取少量膿液注射至一個八歲男孩詹姆斯費普(James Phipps)臂內。六周后，男孩的牛痘反應消退，正如琴納所說：“盡管假性天花接種小孩手臂出現類似的膿疤，除此之外幾乎不可覺察。”琴納為了證實其效果，先后多次給費普接種，但費普卻安然無恙。2個月后，再接種天花患者來源的痘液，費普僅局部手臂出現疤疹，未引起全身天花。據此，琴納于1798年出版其專著《探究》(Inqiury)，稱此技術為疫苗接種(vaccination)。在琴納的年代，人們全然不知天花是由病毒感染所致，亦不知接種牛痘使機體獲得針對天花免疫力的機制。但他在實踐中觀察，經實驗證實了種牛痘預防天花的方法，既安全又有效，是劃時代的發明。
1980年，世界衛生大會正式宣布，曾使歐洲3億人喪生，在全球殘害著無數生靈，就連位尊萬民之上的國王、號稱“真龍天子”的皇帝們也未能幸免的天花，在全世界范圍內消滅了。戰勝天花是人類預防醫學史上最偉大的事件之一。
疫苗發展期：?
??? 這一階段疫苗的發展歸功于路易·巴斯德(Louis Pasteur)(圖 2)于19世紀末在疫苗研制領域的先鋒作用和卓越貢獻。被譽為疫苗之父的巴斯德的偉大貢獻在于：他選用免疫原性強的病原微生物經培養，用物理或化學方法將其滅活后，再經純化制成。滅活疫苗使用的毒種一般是強毒株，但使用減毒的弱毒株也有良好的免疫原性，如用薩賓(Sabin)減毒株生產的脊髓灰質炎滅活疫苗。減毒活疫苗是采用人工定向變異的方法，或從自然界篩選出毒力高度減弱或基本無毒的活的微生物制成疫苗，并以此給人接種而達到預防傳染病的目的。
??? 在19世紀末，科赫(Koch)發明了在固體培養基上分離細菌培養物的方法，該法為巴斯德研制疫苗奠定了基礎。巴斯德首先發現細菌在人工培養基上長時間生長毒性減弱，如放置兩周后的雞霍亂弧菌，以此菌給小雞注射后不能使雞致病。而且重要的是：如果再用新鮮的霍亂弧菌攻擊這些已注射的小雞，它們都不會發生霍亂。巴斯德認為這是由于陳舊培養物中雞霍亂弧菌的毒力減低，但免疫原性依然存在，因而使小雞產生了針對霍亂弧菌的免疫力。以此理論巴斯德將炭疽桿菌在42~43℃的環境下培養兩周后，制成人工減毒炭疽活疫苗。
??? 1881年5月5日巴斯德選擇24頭綿羊、1頭山羊和6頭牛實驗。用炭疽疫苗接種這些動物，間隔12天后再用炭疽疫苗二次加強免疫。5月31日對實驗組和對照組采用致病的炭疽桿菌攻擊，結果是：①對照組綿羊和山羊全部死亡，2頭牛死亡及4頭牛病情嚴重；②試驗組僅有1頭綿羊死亡。實驗結果說明炭疽疫苗對動物有保護作用。自1881年減毒炭疽活疫苗第一次正式使用，到1882初，共有85000頭綿羊被免疫，并獲得了空前的免疫保護效果。
??? 在炭疽疫苗、雞霍亂疫苗獲得成功后，巴斯德又開始對狂犬病疫苗進行研究。雖然狂犬病毒不能像細菌那樣分離培養，但已確證引起狂犬病的病原微生物存在于患病動物的脊髓或腦組織中。因此，巴斯德選擇兔腦傳代，以獲得減毒株，然后再制成活疫苗，并曾用這種疫苗成功地搶救了被狂犬病狗咬傷杰庫麥斯特(Jacob Meister)的生命。
??? 根據巴斯德制備疫苗原理，1891年霍亂弧菌在空氣中39℃的條件下連續培養，可制成減毒活疫苗。其后，印度的臨床實驗結果證明霍亂活疫苗具有保護作用。 柯利(Kolle)等人于1896年將霍亂弧菌加熱滅活，制備成滅活疫苗，以此疫苗于1902年在日本霍亂流行區大規模使用，其后又分別在孟加拉國、菲律賓和印度進行了臨床試驗，結論顯示具有很好的短期保護作用。
??? 在巴斯德光輝成就的啟發下，1908年卡麥特( Calmette)和古林(Guerin)將一株牛型結核桿菌在含有膽汁的培養基上連續培養13年213代，終于在1921獲得減毒的卡介苗(BCG)。最初卡介苗為口服，20世紀20年代末改為皮內注射，卡介苗在新生兒抵御粟粒性肺結核和結核性腦膜炎方面具有很好的效果。自1928年至今，卡介苗仍在全世界廣泛地被用于兒童計劃免疫接種，已有40多億人接種過卡介苗。
這一階段疫苗革命中還包括白喉、破傷風類毒素、鼠疫疫苗、傷寒疫苗和黃熱病等30多種疫苗的成功研制。
疫苗發展2.0：
??? 隨著分子生物技術、生物化學、遺傳學和免疫學的迅速發展，疫苗研制的理論依據和技術水平不斷完善和提高，一些傳統經典疫苗品種又進一步改造為新的疫苗，而另一些用經典技術無法開發的疫苗則找到了解決問題的途徑。因此，針對不同傳染病及非傳染病的亞單位疫苗、重組疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不斷問世。
??? 亞單位疫苗：通過化學分解或有控制性的蛋白質水解方法使天然蛋白質分離，提取細菌、病毒的特殊蛋白質結構，篩選出具有免疫活性的片段制成的疫苗，稱為亞單位疫苗。亞單位疫苗僅有幾種主要表面蛋白質，因而能消除許多無關抗原誘發的抗體，從而減少疫苗的副反應和疫苗引起的相關疾病。
??? 重組基因疫苗：1972年誕生于美國斯坦福大學，此后迅速在全球普及，為生命科學帶來了革命性進步，當然疫苗的制備也不例外。重組基因技術的應用為疫苗研究開辟了一個全新途徑。基因工程疫苗是使用DNA重組生物技術，把病原體外殼蛋白質中能誘發機體免疫應答的天然或人工合成的遺傳物質定向插入細菌、酵母或哺乳動物細胞中，經表達、純化后而制得的疫苗。在基因工程疫苗中，比較成功的是重組HepBS蛋白(乙型肝炎病毒表面抗原蛋白)乙型肝炎疫苗，具有較好的免疫效果，現全球已有包括中國在內的150余個國家將其列入計劃免疫。現正在研究的重組基因工程疫苗包括卡介苗、重組疫苗、SARS疫苗、HIV疫苗、高致病性禽流感疫苗等，已獲得許多可喜的進展。
??? 我國在使用重組核酸技術上主要是乙肝疫苗的應用。“七五”期間完成對乙肝疫苗血源型向重組型的轉變，并完成了重組中國倉鼠卵巢(CHO)細胞乙肝疫苗和重組痘苗乙肝疫苗的研制，在1989年引進重組酵母乙肝疫苗研制方法后使得基因重組研制方法完備并沿用至今。
疫苗發展3.0：
??? 核酸疫苗又稱基因疫苗或DNA疫苗，由于核酸疫苗在作肌肉注射時不需要載體和佐劑，因而又稱為裸核酸疫苗。這種疫苗通過肌肉注射，能在肌細胞中獲得較持久的抗原表達，該抗原能誘導抗體產生、T細胞增殖和細胞因子釋放，尤其是能誘導細胞毒性T細胞(CTL)的殺傷作用。而細胞毒性T細胞介導的特異性免疫應答在抗腫瘤、抗病毒及清除胞內寄生物感染方面起著重要作用。在眾多的疫苗中核酸疫苗因其獨特的優勢倍受人們關注。
??? 沃夫(Wolff)等人的意外實驗結果和阿瑟(Acell)的基因傳遞系統為核酸疫苗的發現提供了條件。20世紀80年代末90年代初，采用表達基因產物的核酸來做基因治療實驗，未經任何處理的裸基因能在肌肉細胞表達蛋白，這種產物可在骨骼肌細胞中表達2個月之久，并能誘導機體出現免疫應答，從而掀起了核酸疫苗的研究熱潮。
??? 核酸疫苗能有效持久的誘發機體產生細胞免疫和體液免疫應答。如乙型肝炎病毒核酸疫苗，使用效果顯著。核酸疫苗成本低，不需分離純化，易操作，性質穩定，可在室溫保存，甚至轉染食物細胞，如將乙肝病毒核酸疫苗插入西紅柿細胞基因組中，當食用西紅柿的同時就接種了疫苗。由于核酸疫苗本身具有很多傳統疫苗所不具備的優點，因而將被廣泛用于人類或動物傳染性疾病、腫瘤、自身免疫病、超敏反應和免疫缺陷等疾病的免疫預防及治療。雖然核酸疫苗研究取得了一些可喜的成果，但在實際應用中，短期內它仍不會代替目前使用的傳統疫苗。
疫苗發展4.0：
??? 1970年代以來，全球新發現的致人傳染病病原體有40余種，如HIV病毒、引起人感染的高致病性禽流感H5N1病毒、SARS新冠狀病毒、瘋牛病朊病毒、猴痘病毒、萊姆病毒、埃博拉病毒、軍團菌、O139霍亂弧菌等。目前，世界各地大約有30余種包括重組基因工程疫苗、核酸疫苗及減毒活疫苗載體疫苗等在內的HIV疫苗在進行各期臨床試驗；SARS病毒滅活疫苗研究取得了一些成果；人禽流感疫苗已申請進行人體試驗。許多傳染病尚無疫苗或仍處于臨床前研究階段。
??? 隨著免疫學研究的發展，人們希望疫苗可以在已發病個體中，通過誘導特異性的免疫應答，達到治療疾病或防止疾病惡化的效果，這類疫苗產品便是治療性疫苗。目前已有在研究的治療性疫苗：
用于腫瘤的治療，腫瘤疫苗的治療作用是利用腫瘤抗原進行主動免疫，刺激肌體對腫瘤的主動特異性免疫反應，以阻止腫瘤的生長、擴散與轉移；
用于心血管系統疾病的治療：用疫苗干預免疫過程來防治動脈粥樣硬化(AS)的發生和發展，現已取得了令人鼓舞的進展。
用于高血壓的治療：瑞士的Cytos生物技術公司稱，從IIa期臨床試驗研究得到的初步結果表明，一種用于治療高血壓病的疫苗CYT006-AngQb有良好的臨床開發前景。
用于I型糖尿病的治療：美國FDA公布的已進入臨床研究階段的1型糖尿病疫苗已有3種。
??? 總之新時期的疫苗研究正在如火如荼的進行，相信在不遠的將來會有一些疫苗上市，為人類抵御疾病增添更多的武器彈藥。
結語：
??? 人類使用疫苗預防疾病已有200多年的歷史，今天人類的平均壽命和19世紀末相比延長了數十年，可見疫苗為人類筑起了一道預防疾病的綠色屏障，疫苗讓千千萬萬人免受傳染病的侵擾，疫苗成為人類健康的保護神已經是不爭的事實。
??? 上世紀末，雖然科學家已經研發出30多種安全有效的疫苗，在21世紀人類仍將面臨新的挑戰，社會的發展使得很多新的傳染病出現，未來渴望新的疫苗可以預防如結核病、瘧疾、丙型肝炎及艾滋病等20多種疾病。從1985年以來，新疫苗的發展一直都是成果貧瘠，但又好像帶來了希望，總體成功的不多，疫苗真正的發展需要很多理論的成熟。
??? 隨著科技的不斷發展，在全球科學家的不懈努力下能夠研發出新的預防性的和治療性的疫苗。在新的世紀里將是疫苗研究的全新時代，這個時代比過去任何時候都更加值得我們憧憬。
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